24. – 26. 1.
2018
PRAHA

NOVÉ VÝSLEDKY STUDIE FIRE-3

DÍKY PŘESNĚJŠÍ SELEKCI PACIENTŮ S mCRC S VYLOUČENÍM MUTACÍ VÍCE GENŮ RAS MŮŽE CETUXIMAB JEŠTĚ VÝZNAMNĚJI PRODLOUŽIT PŘEŽITÍ: NOVÉ VÝSLEDKY STUDIE FIRE-3
MUDr. Zuzana Zafarová

Léčba cetuximabem v kombinaci s FOLFIRI v 1. linii zajistila o 7,5 měsíce delší celkové přežití u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC), kteří nemají žádnou mutaci RAS, než kombinace bevacizumabu se stejnou chemoterapií. Těchto výsledků bylo dosaženo u pacientů, kteří měli nejen divoký typ KRAS exonu 2 (jako v první analýze studie FIRE-3), ale také KRAS exonů 3 a 4, NRAS exonů 2, 3 a 4 a BRAF. U pacientů s mutací RAS tento přínos cetuximabu nebyl pozorován. Výsledky vzbudily velkou pozornost na Evropském onkologickém kongresu (ECC) v Amsterdamu v září 2013, protože umožňují přesnější selekci pacientů s mCRC, pro které bude přínos cetuximabu v kombinaci s chemoterapií největší. Kromě zhruba 40 % pacientů s mutací KRAS na exonu 2 jsou tyto nově analyzované mutace přítomny asi u dalších 10 % pacientů.

Význam přesnější selekce pacientů podle mutace RAS je markantní při porovnání s prvními výsledky studie FIRE-3 prezentovanými na kongresu ASCO v červnu 2013 v Chicagu. U pacientů s vyloučením pouze mutace KRAS na exonu 2 bylo celkové přežití (OS) ve skupině s cetuximabem (28,7 měsíce) o 3,7 měsíce delší než ve skupině s bevacizumabem. Ovšem při vyloučení všech uvedených mutací RAS vedlo podávání cetuximabu s FOLFIRI k celkovému přežití 33,1 měsíce, což znamenalo 30% snížení rizika úmrtí v porovnání s kombinací bevacizumab + FOLFIRI.

Jak uvedl hlavní zkoušející studie FIRE-3, prof. Volker Heinemann z Mnichovské univerzity, »Takto významné prodloužení celkového přežití mění paradigma léčby mCRC poprvé od zavedení monoklonálních protilátek. Společně s výsledky dalších nedávno provedených relevantních studií, tyto výsledky ukazují, že anti-EGFR přípravky by měly být součástí 1. linie léčby pacientů s divokým typem RAS.«

Studie FIRE-3 byla randomizovaná kontrolovaná studie, která přímo porovnávala klinicky relevantní přínos léčby mCRC cetuximabem nebo bevacizumabem vždy v kombinaci s chemoterapií FOLFIRI (kyselina listová, fluorouracil, irinotecan) v 1. linii. Studie proběhla v Evropě a zahrnovala 752 pacientů, z nichž mělo 592 potvrzen divoký typ KRAS na exonu 2 a 113 mutací na tomto exonu. Primárním sledovaným parametrem byl celkový podíl pacientů s odpovědí na léčbu, sekundární parametry zahrnovaly přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS), čas do selhání léčby, rozsah terapeutické odpovědi, podíl sekundárních resekcí a bezpečnost. První výsledky studie FIRE-3 prezentované na kongresu ASCO ukázaly, že primární sledovaný parametr nebyl splněn, protože objektivní odpověď na léčbu (hodnocená lékařem) byla u pacientů s divokým typem KRAS na exonu 2 podobná ve skupině s cetuximabem (62 %) i s bevacizumabem (58 %), (poměr šancí [HR] 1,18). Z hlediska sekundárních sledovaných parametrů bylo zjištěno podobné prodloužení PFS v obou skupinách, ale delší OS ve skupině s cetuximabem o 3,7 měsíce v porovnání se skupinou s bevacizumabem (28,7 vs. 25,0 měsíce, p = 0,017).

Cílem nové předem plánované analýzy bylo určit vliv přítomnosti dalších mutací RAS (KRAS exony 3 a 4, NRAS exony 2, 3 a 4) a mutace BRAF na výsledek léčby mCRC. Z 592 pacientů, u nichž byl stanoven divoký typ KRAS na exonu 2, bylo vyšetření dalších mutací provedeno u 407 pacientů (69 %). Z nich byla nová mutace (KRAS exony 3 a 4, NRAS exony 2, 3 a 4 a BRAF) zjištěna u 65 (16 %). 342 pacientů mělo tedy vyloučenou mutaci všech RAS. Všech těchto 407 pacientů se významně nelišilo od celé populace ve studii bez mutace KRAS na exonu 2 z hlediska vstupních charakteristik, přežití po 1. linii léčby, podávání 2. linie léčby, ani přípravků použitých ve 2. linii. Porovnání výsledků u pacientů bez jakékoliv mutace RAS mezi skupinou s cetuximabem + FOLFIRI a s bevacizumabem + FOLFIRI ukázalo shodný podíl pacientů s objektivní odpovědí na léčbu (ORR) (65,5 vs. 59,6 %, p = 0,32), podobné PFS (10,4 vs. 10,2 měsíce, p = 0,54), ale o 7,5 měsíce delší OS ve skupině s cetuximabem (33,1 vs. 25,6, poměr rizik [HR] = 0,70, 95% interval spolehlivosti [95% CI] 0,53-0,92, p = 0,011). Přínos cetuximabu z hlediska OS byl větší u populace pacientů bez jakékoliv mutace RAS než u pacientů, kteří měli vyloučenu pouze mutaci KRAS na exonu 2 (zde bylo ve skupině s cetuximabem OS o 3,7 měsíce delší než ve skupině s bevacizumabem, viz výše). Analýza skupiny pacientů s mutací jakéhokoliv RAS (n = 178) neukázala žádný statisticky významný rozdíl mezi cetuximabem a bevacizumabem z hlediska ORR (38,0 vs. 51,2 %, p = 0,097), PFS (7,5 vs. 10,1 měsíce, p = 0,085), ani OS (20,3 vs. 20, 6 měsíce, p = 0,60). Zajímavým výsledkem bylo významně kratší PFS ve skupině s cetuximabem u pacientů, kteří neměli mutaci KRAS na exonu 2, ale měli nějakou jinou z vyšetřovaných mutací. I když se jednalo o menší počet pacientů (n = 65), podtrhuje tento výsledek přínos testování dalších mutací RAS i u pacientů s divokým typem KRAS na exonu 2 při rozhodování o biologické léčbě.

Cetuximab (Erbitux®) je monoklonální protilátka se specifickou cílenou vazbou na receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Inhibice tohoto receptoru blokuje signální dráhu EGFR pozitivních nádorových buněk, a brání tak invazi nádoru do okolí a jeho vzdálenému šíření. Pravděpodobně také znemožňuje obnovu poškození nádorových buněk způsobeného chemoterapií a radioterapií a inhibuje angiogenezi v nádoru. Mezi nejčastější nežádoucí účinky cetuximabu patří akneformní kožní vyrážka, která pravděpodobně koreluje s dobrou odpovědí na léčbu. Cetuximab je schválen v 92 zemích světa k léčbě CRC a v 90 zemích k léčbě spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (SCCHN).

Predikci odpovědi na anti-EGFR léčbu umožňují biomarkery − proteiny RAS, které hrají důležitou roli v signální dráze EGFR. Jsou kódovány 3 geny (KRAS, NRAS a HRAS). Ukázalo se, že mutace na některých exonech těchto genů vede k trvalé aktivaci proteinů RAS nezávisle na EGFR signalizaci. U tumorů s mutací RAS tedy blokáda signální dráhy EGFR nemá význam.

Jak uzavřeli autoři studie, tyto výsledky ukázaly klinicky relevantní přínos cetuximabu v léčbě 1. linie mCRC z hlediska celkového přežití pro pacienty s divokým typem všech RAS. Proto u těchto pacientů s mCRC velmi důrazně doporučují stanovení všech mutací RAS (KRAS a NRAS exony 2, 3, 4).

Literatura
Heinemann V, et al. Ústní prezentace na European Cancer Congress 2013, 28. září 2013. (Stintzing S, et al. ECC 2013. Abstract No. LBA17)